难治性痛风是急性痛风性关节炎反复发作数年后、出现慢性多发性、破坏性关节炎伴痛风石形成和(或)尿酸性肾结石,常规量降尿酸药难以使血尿酸达标的痛风。临床上,难治性痛风患者越来越多见,临床医师易忽视尿酸“持续达标”治疗的重要性。 一、难治性痛风应受重视 随着人民生活水平的提高,痛风患病率逐年增加,在我国男性和女性分别达1.26%~1.59%和0.3%~0.36%,而难治性痛风约占痛风总人数的1%,如在美国约610万例的痛风患者中,难治者约有5万例左右。难治性痛风患者的血尿酸水平难以达标,关节炎反复发作而对常规镇痛药疗效不佳,多伴痛风石形成、关节畸形、肾功不全、高血压、糖尿病及冠心病等,给患者带来巨大痛苦,并影响患者的生活质量和寿命。 二、“持续达标”治疗的提出 “持续达标”含“持续”和 “达标”两层含义,“持续”指降尿酸的持续,疗程需数年、数十年乃至终身,病程越长,体内痛风石越多,降尿酸持续时间可能越长。“达标”即“达到血尿酸控制标准”,对于一般的痛风而言,理想的血尿酸目标值为<6mg becke="">8mg/dl的756例痛风患者用非布索坦120mg/d 1年使血尿酸持续达标后,因痛风急性发作所需治疗的患者比例从23%降至6%。(2)痛风石溶解快。血尿酸水平与尿酸结石溶解速率呈线性负相关,达标治疗后有助于痛风石的快速溶解。血尿酸在6.1~7mg/dl、5.1~6.0mg/dl、4.1~5.0 mg/dl和<4 mg/dl痛风患者的痛风石溶解速度分别为(0.53 ± 0.59)mm/月、(0.77±0.41)mm/月、(0.99 ± 0.50)mm/月和(1.52 ± 0.67)mm/月。(3)有助于减慢肾功不全的进展。如采用高剂量别嘌呤醇治疗伴慢性肾功不全的痛风患者使血尿酸持续达标后,肾功恶化需长期透析患者的比例从46.1%(对照组)降至16%。(4)改善合并心衰患者的预后。针对25,090例痛风患者的回顾性研究发现,连续服30d以上的别嘌呤醇可使伴心衰痛风患者的心衰再入院率及全因死亡率明显下降(调整后的RR值分别为0.69和0.74) 。 三、尿酸“持续达标”的策略 对于难治性痛风患者,首先要强调非药物疗法,并贯穿治疗的始终,如严格控制高嘌呤饮食、软饮料和果糖,禁饮啤酒和白酒,多饮水(饮水量应使24小时尿量超过2000ml)和碱化尿液(使尿pH值维持在6.2~6.8)等。另外,药物疗法中有不少需强调的地方。 1.关于已有药物的剂量 多数临床医师使用抑制尿酸合成药别嘌醇的常规剂量为300mg/d,其主要目的是避免致死性过敏综合症的发生等,然而,多数研究显示,长期中低剂量的别嘌醇并不能降低致死性过敏综合症的发生,且降尿酸疗效不佳,不过,从低剂量如50~100 mg/d起始用药,逐步增加剂量可能降低致死性过敏综合症的风险,但最高剂量可达800~900mg/d 。在高剂量下,疗效明显增加,而不良反应并未增加。同样,其他降尿酸药如苯溴马隆等在严格监测不良反应的基础上,也可从小剂量逐步增加剂量,最终也可超过常规剂量,以使血尿酸达标。 2. 提倡用“一箭双(三)雕”药 不少药物在降血压、降血脂和(或)降血糖同时也能降低血尿酸,而有“一箭双雕”甚至“一箭三雕”的作用。氯沙坦和非诺贝特在分别降压和降甘油三酯的同时,可通过促进尿酸排泄而使血尿酸降低15%~30%,它们还分别有增高尿pH 值不增加尿路结晶及有抗炎特性而不诱发痛风急性发作的优势,分别适于合并高血压和高甘油三酯血症的痛风患者。阿托伐他汀在降低血胆固醇水平同时,也可通过抑制尿酸合成而使血尿酸降低6.4%~8.2%,适于合并高胆固醇血症的痛风患者。卤芬酯和Arholofenate在降糖和降甘油三酯同时,还以剂量依赖性的方式促进尿酸排泄而使血尿酸降低15%~29%,适于同时有糖尿病和高血脂症的痛风患者。 3.也要讲联合用药 对于单一用药无效或疗效不佳的患者,可通过联合用药提高降尿酸效果。联合用药的方式主要为促进尿酸排泄药与抑制尿酸合成药间的联合,如稳定剂量下的别嘌醇(200~600mg/d)分别与苯溴马隆(100 mg/d)、丙磺舒(0.5g/d)或RDEA594(200~600mg/d,第二代促尿酸排泄药)的联合降尿酸作用均明显优于单用别嘌醇,RDEA594(600mg/d)与非布索坦(40~80mg/d)联合降尿酸作用也明显优于单用非布索坦。当然,也可以有其他方式的药物联合,如两种抑制尿酸合成药间的联合,别嘌醇(100~300mg/d)与嘌呤腺苷磷酸化酶抑制剂BCX4208(20~80mg/d)联合比单用别嘌醇使更多痛风患者的尿酸水平达标,并随两种药物剂量的增加而达标率增加。以上这些药物还可与那些降尿酸作用相对较弱的“一箭双(三)雕”药物联合。 4.对新型降尿酸药的期待 (1)抑制尿酸合成新药——非布索坦。非布索坦的降尿酸作用明显强于别嘌醇,服用3~5年仍有良好的疗效和安全性,尤适于有尿结石不能充分水化、尿酸产生过多、促尿酸排泄药有禁忌及别嘌醇过敏或不耐受的患者。(2)第二代促尿酸排泄药——尿酸转运蛋白1抑制剂RDEA-594。该药的突出特点是肝毒性很小,其疗效与别嘌醇相当,对轻中度肾功不全者有效,诱发肾结石风险极低,无严重不良事件。(3)促进尿酸分解新药——普瑞凯希。该药降尿酸和溶解痛风石的速度快,可用于传统降尿酸治疗无效的成年难治性痛风患者。不过,价格昂贵、输液反应和使用初期痛风的频繁发作限制了其广泛应用。 总之,难治性痛风治疗较为困难,无论采用哪一种或哪几种降尿酸药,越早达标,越持续达标,则预后越好,尿酸持续达标是难治性痛风治疗的关键。值得注意的是,在难治性痛风降尿酸治疗早期,需预防痛风的急性发作。一方面,对于首次用降尿酸药者,应从小剂量逐步递增剂量;另一方面,可用小剂量秋水仙碱(0.5mg,tid)或非甾类抗炎药来预防急性发作,无效者可用生物制剂包括和抗白细胞介素-1和抗肿瘤坏死因子(TNF)α制剂,减轻关节发作带来的痛苦,并提高患者的依从性。
如果身体一些部位经常出现疼痛、僵硬等症状,要警惕可能是类风湿关节炎的先兆。加拿大阿尔伯塔大学医学教授风湿病顾问沃尔特·马克西姆维奇博士近期发表文章,留意类风湿关节炎的7个征兆。肩膀和肘部疼痛僵硬肩膀最易受到类风湿关节炎的影响,症状常表现在夜间上臂疼痛,抬臂困难,胳膊僵硬,无法正常洗澡、穿衣,日常活动受限。肘部关节处还可能出现结节。膝盖肿胀发炎膝盖关节的发炎导致关节滑液的大幅增加,进而发生肿胀,久而久之可能导致膝外翻、膝内翻等骨骼变形问题。眼干涩发炎约1/4的患者还会遭遇眼干涩的困扰,其他可能出现的眼部问题还有角膜炎、巩膜炎等,引起患部发红疼痛。颈部和下巴疼痛类风湿关节炎还会导致颈椎不适,以及连接上颌下部的颞下颌关节也会发生红肿、压痛的情况。心肺循环系统问题80%的患者会出现贫血导致的疲劳症状,因为血液中的携带氧气的血红蛋白数量下降。类风湿关节炎还会引起肺部功能障碍,如纤维化肺泡炎,由于肺内肺泡壁受到影响导致。有时,心脏外膜也会受到炎症影响演变成心包炎;还可能出现雷诺氏病,即天气冷时,血管变窄,供血不足而引发手部刺痛和麻木。手和腕部肿胀疼痛类风湿关节炎会对手部产生严重影响,导致手关节疼痛、肿胀、僵硬,甚至发生畸形。腕部可能发生腕管综合征,即按压腕部神经会出现手部麻木、疼痛和无力等症状。足部和踝骨异常足部和脚踝也是经常受到影响的部位,尤其早期症状可能体现在足部,双脚可能变宽,出现疼痛,甚至走路困难。
该类药物较NSAIDs发挥作用慢,临床症状的明显改善大约需1-6个月,故又称慢作用药。它虽不具备即刻止痛和抗炎作用,但有改善和延缓病情进展的作用。常用的DMARDs见表2表2 类风湿关节炎常用的DM
痛风是一种嘌呤代谢紊乱、血尿酸增高引起的一种常见风湿病。其临床特点为高尿酸血症伴反复发作的关节肿痛,常累及肾脏引起痛风性肾病和(或)尿酸性肾结石。随着经济的发展,食物中的蛋白质增高,痛风的患病率日益增加。为了早日康复,预防复发,提高生活质量,痛风患者应坚持科学的饮食原则。 痛风的根本病因是体内的高尿酸血症,而尿酸是由食物中的嘌呤代谢和体内自身代谢产生的,合理饮食是治疗痛风的一个重要内容。痛风患者饮食原则如下:1.绝对禁止吃高嘌呤食物。动物内脏如脑、肝、肾等;鱼虾类饮食如淡水鱼和大多数海鱼以及龙虾、贝壳类等;肉类(牛、羊、鸭、鹅、鸽),咸肉、咸鱼,菠菜、菜花和蘑菇及浓汤、肉汤等;豆制品如豆腐等。也要禁用咖啡、煎炸食物和熏烤食物等。 2.饮食中严禁“三高”。即高脂肪、高蛋白质、高糖类,因食物中嘌呤常常与胆固醇和脂肪同时存在。饮食结构以碳水化合物为主,因它可促进尿酸排出,多食精白米、富强粉、玉米、馒头和面条等。 3.保持理想体重。肥胖者应减体重。减体重应循序渐进,否则易导致痛风急性发作。平时应做适量的有氧运动,例如游泳、慢跑等。 4.一定要限制脂肪。因多食脂肪常可导致肥胖,并可减少尿酸排出,忌暴饮暴食,大吃大喝。冬季要少吃火锅,不喝火锅汤,忌辛辣和刺激性食品。 5.大量饮水。每日饮水2.5升以上,以促进尿酸排出,从而减轻疼痛症状。 6.禁酒、限盐。酒精易使体内乳酸堆积,并抑制尿酸排出,易加重痛风。特别是啤酒,其中成分如啤酒花极易诱发痛风,故应绝对禁止。
佛罗里达州德斯坦——华盛顿大学康复医学系的Alfred C. Gellhorn医生在临床风湿病学大会(CCR)上报告称,在被归为“非特异性”的下背痛中,可能有相当多是椎关节骨关节炎。“令人诧异且扼腕的是,腰椎关节在文献中得到的关注确实非常少。”每10名美国人中就有8名会在一生中的某段时间遭遇下背痛;下背痛的发生率仅次于普通感冒居第二位,是无法工作的最常见原因,每年的社会成本超过1000亿美元。多达85%的患者从未获得过明确诊断,而是被归类为非特异性疼痛。可能有相当一部分下背痛与椎关节有关。关节软骨中没有神经,但软骨下骨、滑膜襞和关节囊中存在大量伤害感受器。一旦被滑膜炎症或机械因素(如骨小梁微骨折、关节囊扩张、关节负重增加时软骨下骨受压,或髓内高压)激活,这些伤害感受器可能引起椎旁肌继发反射性收缩。患者会报告发生痉挛,可扪及椎旁肌收缩。椎关节内和周围的长期炎症可导致中枢敏化、神经元可塑性变化和慢性下背痛的发生。椎关节骨关节炎不同于椎间盘退行性变,但这两种疾病是相互依存的。椎间盘退行性变的影像学特征包括椎间隙高度减少、脱水和终板硬化,而椎关节骨关节炎的影像学特征椎关节空间缩窄、关节突骨赘增生、关节突肥大、硬化、软骨下侵蚀和软骨下囊肿。以往的研究通过比较影像与症状发现,椎关节骨关节炎与下背痛之间无关联或仅有很小关联,但这些研究分析的是年轻或中年受试者的轻至中度骨关节炎。Gellhorn医生指出:“这些研究的做法是错误的。轻度椎关节骨关节炎在中年人中’本来就普遍存在’,而中至重度骨关节炎的症状更明显,主要影响老年人。应当针对老年人的中至重度骨关节炎开展研究。”近期一项研究纳入了252例患者,平均年龄为67岁,均来自Framingham心脏研究。分析结果显示,累及椎关节的重度骨关节炎与频繁下背痛显著相关[比值比(OR),2.2]。在这些患者中,椎间隙高度缩小与下背痛无关(Osteoarthritis Cartilage 2013;21:1199-206)。这项研究得出了与既往研究不同的结果,可能是由于其受试者的年龄更大。潜在机制可能是,随着年龄增大,被归为“非特异性”的疼痛逐渐从椎间盘性疼痛转为椎关节性疼痛。Gellhorn医生指出,针对中青年人椎间盘病理与下背痛的研究结果似乎支持这一假设。例如,在一项针对平均年龄49岁患者的研究中,下背痛与椎间隙高度减少和纤维环撕裂的风险倍增有关。在一项针对18~50岁患者的研究中,中度椎间隙高度减少与下背痛风险倍增有关。在另一项针对平均年龄50岁患者的研究中,晚期椎间隙高度减少与下背痛患病率增加2倍有关。还有一项研究显示,重度椎间隙缩窄与60岁以下者的下背痛患病率增加2倍有关,而在60岁以上人群中未观察到这一现象。尽管我们已经知道重度椎关节骨关节炎与下背痛有关,但事实上其阳性预测值仍然有限。Gellhorn医生指出:“很多老年重度椎关节骨关节炎患者在影像学检查中并无明显症状。”不过,另外还有一些影像学特征。单光子发射计算机断层扫描(SPECT)/CT或液体敏感、脂肪抑制序列MRI可以清楚地显示症状性椎关节骨关节炎。而且一项研究显示,64%的可疑椎关节疼痛患者在短T1反转恢复(STIR)MRI中显示出骨髓病变,这类病变与疼痛侧有良好的关联性。目前尚无针对椎关节骨关节炎的血清生物标志物。除了老年和上述影像学特征之外,与椎关节骨关节炎相关的危险因素和相关因素包括:性别(女性患椎关节骨关节炎的几率是男性的1.5~1.9倍)、种族(非裔美国人患椎关节骨关节炎的几率比美国白人低)和高体重指数(与BMI低于25 kg/m2相比,BMI介于25~30 kg/m2和30~35 kg/m2分别与椎关节骨关节炎相关腰痛风险增加2倍和5倍有关)。腹主动脉钙化和关节更偏矢状方向(vs. 冠状方向)也与椎关节骨关节炎相关。随着研究的深入,这些因素或许将有助于阐释非特异性下背痛。“我认为我们正在逐步接近这一目标。”临床上,椎关节骨关节炎常表现为局部背痛或C5~C6水平颈痛并部分放射至肩胛部位。“腰椎的情况则不那么明确,尽管人们几乎总是有腰部疼痛,并且疼痛几乎总是放射至臀部。”他指出,放射至大腿前部或侧面的疼痛可与椎关节骨关节炎相关,但延伸至膝盖以下的疼痛更可能来自神经根。目前尚无特异性检查可用于确诊或辅助诊断这种疾病。很重要的一点是必须意识到,很多患者将出现脊椎滑脱症、椎间盘退行性变、脊柱侧凸、肌萎缩和椎管狭窄等相关问题。“面对这些情况,临床医生容易感到不知所措,但我希望同行们不要失去信心,而仍要去试着解决下背痛问题。”尽管麻醉阻滞内侧支神经被认为是诊断的金标准方法,但仍存在争议,原因是单次阻滞假阳性率过高导致可能需要对比阻滞,而后者需要多次脊髓注射。“我认为,对1例患者进行30次脊髓注射才能确诊,这恐怕不是最好的方式。”椎关节骨关节炎的治疗通常涉及体力活动。由于很少有高质量研究评估确诊椎关节疼痛的非干预性治疗,对该病的治疗通常类似慢性非特异性下背痛和膝骨关节炎的治疗。有证据表明,在慢性非特异性下背痛患者和膝骨关节炎患者中,运动均有助于增强力量和减轻疼痛、残疾。一篇Cochrane综述显示,运动治疗可带来轻至中度获益。另有研究显示,早期推荐老年下背痛患者接受物理治疗可轻度改善12个月时的功能,提示物理治疗可比多种其他疗法带来更持久的获益。而且,Gellhorn医生在近期研究中发现,接受物理治疗的患者对腰椎注射、就诊和腰椎手术的需求趋于减少。“因此,推荐椎关节骨关节炎患者接受物理治疗是非常合理的做法。”假如不适宜进行体力活动,其他可能对椎关节骨关节炎患者有益的治疗包括关节内类固醇注射和射频去神经支配术。在以SPECT为纳入标准的研究中,关节内类固醇注射的3个月时效果优于内侧支神经阻滞,并且 1个月和3个月时效果均优于不以SPECT为纳入标准的研究中的注射效果。在以体格检查或诊断性神经阻滞为纳入标准的研究中,关节内类固醇注射似乎无效。“因此,假如你以代谢活性为评价标准,那么可能会发现注射疗效理想。”颈椎射频去神经支配术的效果有优于腰椎的趋势,但在临床实践中难以证实这一点,原因是如果要比较就需要进行内侧支神经阻滞,或者进行双重甚至三重阻滞以尽可能提高成功率,而且伴随多种潜在并发症(如多裂肌丧失神经支配)。Gellhorn医生介绍,在临床上遇到下背痛患者时,他首先会寻找危险迹象,然后进行X线检查,如果X线特征和临床表现相符,就会考虑到疼痛可能是由椎关节骨关节炎引起的。然后他会与患者沟通并推荐患者接受经验性物理治疗,用或不用镇痛药物(泰诺林或NSAIDs)。如果患者在6~8周内功能改善、症状缓解,他会建议患者开始进行(比家庭物理治疗方案)更有趣的运动计划,例如瑜伽或普拉提,以提高患者的依从性;假如患者仍有症状,就会进行影像学检查。假如椎关节骨关节炎的可能性很大,他倾向于首选SPECT/CT而非MRI。如果检查结果为阳性,他会考虑给予关节内类固醇注射。假如注射治疗有效,他会建议患者练习瑜伽和/或普拉提以维持疗效。对于注射治疗无效的个别患者,他考虑采取更积极的治疗方案,例如内侧支神经阻滞或射频去神经支配术。Gellhorn医生指出,尽管在对椎关节骨关节炎的认识方面进展缓慢,但确实已取得了一些成果。例如,SPECT/CT和STIR MRI的应用使我们掌握了更好的诊断和试验入组标准,或许还有助于监测治疗应答。另外,血清、尿和遗传学标志物是有希望的研究方向。尚需开展更多研究来评价保守治疗,比较不同的运动计划。富血小板血浆和自体干细胞等再生治疗也是引人注目的研究领域。
亚洲类风湿关节炎治疗推荐初稿 在今年亚太风湿病联盟(APLAR)年会的类风湿关节炎(RA)领域,最受关注的是香港大学刘泽星(CS Lau)教授汇报的亚洲RA治疗推荐的初稿,该推荐由中国、日本、印度等13个亚太国家和地区组成的工作组完成。一般治疗策略 RA的治疗目标是达到持续的疾病缓解或低疾病活动度。RA一经诊断应立即开始治疗,治疗方案由医生和患者沟通后共同决定。 治疗方案的选择应基于疾病的活动度以及有无不良预后因素和共患疾病。预后不良因素包括类风湿因子(RF)或抗瓜氨酸化蛋白抗体阳性、血沉或C反应蛋白(CRP)升高、影像学上有关节侵蚀的表现或关节破坏进展(2B)。 所有患者随访中应评估疾病的关节外表现、共病、感染(如结核及肝炎)情况,了解疫苗接种状况及特殊情况(如妊娠、哺乳)的信息。筛查骨质疏松和心血管疾病。(2B) 如果病情持续缓解6个月,糖皮质激素和非类固醇类抗炎药(NSAID)可以减量至停用。 如果停用NSAID、糖皮质激素及生物改善病情抗风湿药(bDMARD)后仍维持缓解6~12个月,医生同患者商讨后可以谨慎逐渐减用合成DMARD(cD MARD)(4D)。关于NSAID NSAID没有改变病情、延缓RA进展的作用(1A);非选择性NSAID和环氧合酶-2(COX-2)抑制剂应该使用最低有效剂量,以及病情允许的最短时间(4D);非选择性NSAID和COX-2抑制剂治疗前应评估胃肠道、心血管(1A)及肾功能(2B)。糖皮质激素 不推荐口服糖皮质激素单药治疗RA(4D);为控制活动性RA,口服糖皮质激素可以联合cDMARD使用(1A);早期RA,加用小剂量糖皮质激素(泼尼松龙≤7.5mg/d)可延缓影像学进展(1A);在病情允许的情况下,糖皮质激素应使用最低剂量,并尽快减量(4D)。合成改善病情抗风湿药(cDMARD) RA一经诊断应尽快开始cDMARD单药或联合治疗(1A)。 甲氨蝶呤(MTX)是RA首选的cDMARD,并被认为是“锚定药”(1A);对不能耐受MTX者,可以接受其他cDMARD治疗,如来氟米特、柳氮磺吡啶、羟氯喹为一线选择药物(1A),在一些亚太国家,可以选用布西拉明、艾拉莫德、环孢素、硫唑嘌呤、注射金制剂或他克莫司(1B)。 MTX治疗前应进行全血细胞分析、肝肾功能、病毒性肝炎血清学及胸片检查(2B)。 活动性RA,尤其有预后不良因素的,应联合cDMARD治疗(1B);如果MTX没有禁忌,应将MTX做为联合治疗的锚定药物(1A);MTX单药治疗未完全缓解的患者,cDMARD的三联治疗将是有效的选择(1B)。 开始治疗或更改方案后每1~3个月应评估病情直到完全缓解或低度活动(1A);病情处于缓解或低疾病活动度时,可以每3~6个月进行随访(4D)。 如果合适剂量的两种标准cDMARD联合治疗6个月仍未达到疾病缓解或低度活动,认为是cDMARD治疗失败(1A);被认为cDMARD治疗失败的药物之一必须是MTX,除非MTX有禁忌(1A)。生物改善病情抗风湿药(bDMARD) 当cDMARD治疗不充分或不耐受时,可用bDMARD治疗。(1A) 疾病活动且有预后不良因素或不能使用cDMARD者,可早期使用bDMARD。(4D) 使用bDMARD治疗前应获取患者是否存在活动性或现症感染、共病、疫苗接种、妊娠及可能禁忌证方面的信息(1A);bDMARD治疗前应筛查结核、乙肝及丙肝。 应避免使用bDMARD的情况有:急、慢性感染,包括过去12个月内的关节感染;实体或血液系统肿瘤(治疗并缓解5年以上的基底细胞癌除外);癌前病变;脱髓鞘病变;严重心功能不全(FCⅢ或Ⅳ);妊娠及哺乳者;低丙种球蛋白或免疫抑制者(低CD4和CD8计数)。(3-4,C-D) bDMARD治疗前至少4周接种肝炎病毒疫苗。(3-4,C-D) bDMARD联合MTX治疗更有效(1A);如果MTX有禁忌或不耐受,应联合其他cDMARD(1A)。 bDMARD的选择包括肿瘤坏死因子-α(TNF-α)抑制剂、阿巴西普、利妥昔单抗及托珠单抗(1A);一种bDMARD治疗6个月仍未缓解,可转换为另一种bDMARD(3C);病情达到缓解,可考虑减量(1A);病情缓解超过12个月,可考虑停用bDMARD(2B)。bDMARD在特殊情况下的使用 结核bDMARD治疗前推荐进行结核筛查(2B);所有潜在结核感染者均应接受预防性抗结核治疗(2B);活动性结核经充分治疗后方才考虑bDMARD(3C)。 病毒性肝炎bDMARD治疗前应筛查乙肝和丙肝(4D);对活动性或未治疗的慢性乙肝和活动性丙肝患者应避免使用bDMARD。 其他活动性感染是bDMARD治疗的禁忌证(1A);当临床怀疑合并感染,bDMARD治疗应停止并进行适当诊治(1A)。 当怀疑合并肿瘤,应具体患者具体分析,并同肿瘤医生和患者讨论后决定(4D);当面临择期较大手术,bDMARD应在手术前停用2~4个半衰期(2B)。 bDMARD治疗期间应避免妊娠和哺乳,育龄期女性强烈推荐避孕(4D)。 bDMARD治疗前至少4周接种疫苗,治疗期间绝对禁忌接种活疫苗或减毒疫苗。关于RA治疗的大会发言 北京大学人民医院栗占国教授指出,RA是我国致残的重要疾病之一,目前RA缓解率远不能令人满意,治疗上仍存在不规范。栗教授强调,在日常医疗实践中,要依据RA治疗指南或推荐,对患者采用早期治疗、联合强化治疗以及个体化治疗的策略。早期治疗的预后明显好于延迟治疗者。cDMARD联合或cDMARD与bDMARD的联合治疗,在延缓关节侵蚀进展均优于单药治疗。 栗教授指出,最近有研究比较了MTX联合柳氮磺吡啶及羟氯喹的三联治疗同MTX联合生物制剂依那西普治疗的疗效,两组患者间的28个关节疾病活动度(DSA28)评分缓解率无差异。 对TNF-α抑制剂无效的患者,可以选择白介素(IL)-6抑制剂(托珠单抗)及JAK-3抑制剂(托法替尼)。此外,在RA患者的诊疗中要考虑到其合并疾病、并发症等因素,进行个体化治疗,目标是达到疾病完全缓解或低疾病活动度。 印度学者汉达(R Handa)教授说,生物类似物是原研生物药品的仿制品,因成本低很具吸引力,但药品的制造过程复杂,其中的轻微修改即有可能会导致药品的生物活性和免疫原性发生重大改变。不同于化学合成药物,生物仿制药需要更广泛的临床前的理化和生物学特性数据来验证其生物等效性。 欧洲药品管理局(EMA)和美国食品与药物管理局(FDA)已经有审批生物类似物的流程。但生物类似物与原研生物药品两者相互替换的可行性或(和)可取性仍待研究。关于RA治疗的部分口头发言 松原(T Matsubara)等报告了baricitinib(一种新的口服JAK1/JAK2抑制剂)治疗日本人群中MTX治疗反应不充分RA患者的结果。这是一项双盲Ⅱ期研究,145例患者被随机分为baricitinib4mg组、8mg组和安慰剂组,结果为,治疗12周时,67%和88%的4mg组和8mg组患者达到美国风湿病学会(ACR)改善标准20%(ACR20),明显高于安慰剂组(30%),DAS28-CRP、简明疾病活动指数(SDAI)和改良健康评估问卷(HAQ-DI)评分等指标亦好于安慰剂组。治疗组患者的不良事件发生率同安慰剂相似,均为轻度,没有机会性感染和死亡。 俄罗斯阿特鲁科维奇(Y Atrushkevich)等报告了有无类风湿结节的RA患者的异同。即两组患者的DSA28相似,但有皮下结节患者关节外表现淋巴结肿大(9.4%)、虹膜睫状体炎(2.4%)、多发性周围神经病(3.5%)及皮肤血管炎(8.2%)更常见,且RF滴度较高、IgG水平低和CD3+外周血淋巴细胞(PBL)少,无类风湿结节者非特异炎症更突出(如发热、体重下降及营养不良等)。
二磷酸盐治疗骨质疏松的安全性评价二磷酸盐(BP)可有效的拮抗破骨细胞所介导的骨吸收。多项针对绝经期妇女的大型随机对照研究显示,BP可有效增加骨密度(BMD),并降低脊柱、非脊柱及髋部骨质疏松性骨折的风险。此外,阿仑膦酸和利塞膦酸均显示出降低糖皮质激素诱导的骨质疏松所引起的脊柱骨折的风险。也有证据显示,BP治疗可改善患者的发病率和死亡率,降低与健康相关的消费。毫无疑问,BP是目前应用于具有脆性骨折风险患者的最常用的处方药,全球医师每年开具数百万张含BP的处方。1995年,第一种BP——阿仑膦酸钠上市,当时该药物的说明书仅提及一种副作用,即上消化道反应。然而,近年来关于这类药物的其他安全性内容也被广泛讨论。BP药物暴露与下颌骨坏死(ONJ)、房颤(AF)、食道癌以及非典型股骨骨折(AFF)存在一定相关性。本篇综述旨在提供以证据为基础的药物安全性更新内容,讨论长期应用BP及患者是否需要休药期的最新观点。引发广泛讨论的安全性问题:ONJ:当患者因骨质疏松而接受BP治疗时,是否需评估ONJ风险?(i)初次使用BP治疗骨质疏松时,患者无需通过口腔科医师评估或接受口腔科方面的额外治疗。(ii)如患者存在疼痛或口腔内肿胀、软组织溃疡、感觉异常或牙齿松动等可疑ONJ症状,应接受口腔科医师规律诊治、维持良好的口腔卫生并遵循口腔科医师的医嘱。(iii)初始BP治疗后,停用BP并不能改善侵入性口腔科治疗的预后。BP与AF:之间是否有相关性?目前所得到的证据尚不支持BP不能应用于具有发生AF风险患者的说法。相比于用药后所带来的减少骨折风险的受益,发生AF的绝对风险可忽略不计。食道癌:BP增加了发病风险吗?由于目前研究结果的不一致,口服BP与食道癌之间的相关性并不明确。然而,对于具有食道延迟排空症状的患者应尽量避免口服BP,对于存在Barrett食管等癌前病变的患者,应谨慎评估其接受BP治疗的受益和用药后潜在风险之间的轻重。(对于这类患者,静脉给药可能更加合适)BP与AFF:目前研究发现了什么?医学界于2005年首次报道了AFF,其主要特征包括:小转子转节以下至远端干骺端以上区域的骨折(此区域的骨骼的抗张力本应最大);骨折前的外伤很轻微或缺乏外伤史;骨折线为横断或轻微倾斜(<30°);非粉碎性骨折;贯穿双侧皮质的完全骨折,或累及外侧皮质的不完全骨折。本病的发病机制可能与骨骼更新的长期抑制有关。健康人的骨重塑有助于骨骼微裂纹和微损伤的修复,由于BP对破骨细胞的抑制,上述修复作用受到损害,骨骼微裂纹的不断积累最终导致了非典型骨折。动物研究发现BP治疗后的骨骼更易发生微裂纹,但BP与微裂纹的形成之间、微裂纹的形成与非典型骨折之间均无直接相关性。此外,未使用BP的患者也会发生非典型骨折。由于AFF的发生十分罕见,目前对BP与AFF之间存在相关性的证据主要来源于观察性研究和病例报道。目前几个研究的结果认为,AFF的风险增加与长期应用BP之间存在相关性。同时也有一些相反的研究结果发现,BP相较于安慰剂对妇女的治疗,其AFF的发生率相似。临床医师应对以下接受BP治疗的患者更加重视:使用BP治疗后持续出现腹股沟区疼痛的患者;股骨应力性骨折的患者。如果患者已发生了一侧股骨的应力性骨折,则应对对侧股骨进行放射学检查,因为同时发生双侧骨折的发病率较高。长期应用BP的患者是否存在休药期?三项对长期应用BP的研究得出了以下结果:(i)髋部及脊柱的BMD在中断BP治疗后出现下降,但仍高于10年前刚开始接受治疗时的BMD值。(ii)阿仑膦酸钠持续用药10年者对比用药5年后停药者,非脊柱骨折的发生率无差别。(iii)持续使用BP的患者,其脊柱骨折的发生风险下降。(iv)其他一些研究发现髋部骨折的发生风险可能在中断BP治疗的患者中升高。(v)中断治疗后,利塞膦酸用药者最先出现骨丢失。所以,休药期可能仅适用于阿仑膦酸和唑来膦酸的用药者。最近一项专家共识认为,对于高风险患者(髋部T值≤-2.5,或有髋部或脊柱骨折史,或正在接受糖皮质激素治疗),BP治疗应持续5年以上。对于中等风险患者(髋部T值>-2.5,无脊柱或髋部骨折史),可考虑给予休药期。休药期一般为2-3年。中断治疗2年后应监测BMD和骨转换标志物。特殊人群的用药安全性BP是否可以应用于肾功能不全患者?对于肾小球率过滤(GFR)在45-59ml/min的患者,其BP的剂量可等同于与无肾功能不全的患者,但应同时给予充分的维生素D补充。GFR在30-44ml/min的患者的BP剂量亦可不调整,但有专家指出,BP治疗前应先检测PTH和25(OH)维生素D水平。如PTH水平升高或25(OH)维生素D<30ng/ml,则给予标准维生素D(麦角钙化醇或胆骨化醇)治疗。可接受的PTH最高水平为不超过100ng/ml(正常参考值为10-55ng/l)。如果经标准维生素D治疗3个月后,其PTH水平仍>100ng/l,则调整为骨化三醇或阿法骨化醇继续治疗(因为肾脏活化维生素D的功能受到了损伤)。如果经骨化三醇或阿法骨化醇治疗后,PTH水平仍>100ng/l,则需考虑患者是否存在三发性甲旁亢,应请肾脏科医师参与诊治。如患者经标准维生素D、骨化三醇、阿法骨化醇治疗后,其PTH水平降至100ng/l以下,则可开始使用BP治疗。GFR在15-29ml/min的患者,BP安全用药的数据不详。BP尤其不适于肾功能不全且已存在低骨转换的患者。对部分患者可进行骨活检。如患者存在骨质疏松性骨折(且无肾性骨营养不良),有专家指出可试用半量利塞膦酸(2.5mg/日或35mg/2周)持续3年。GFR<15ml/min的患者应避免使用BP。
新增一线生物制剂 类风关治疗迎来新希望2014年2月23日,类风关一线生物制剂的新选择-中外专家研讨会在上海举行。EULAR前任主席Josef Smolen教授,北京协和医院风湿免疫科副主任、中华医学会风湿病学分会主任委员、中国医师协会风湿免疫科医师分会候任会长曾小峰教授,以及全国各地的风湿免疫领域医师共同出席了本次会议。与会专家就2013年版EULAR指南的更新要点、生物制剂在类风关治疗中的选择和应用,以及加快提高我国类风关规范化诊疗水平等热点话题进行了深入讨论。扩充一线生物制剂,EULAR指南增添全新治疗选择2013年,欧洲抗风湿病联盟(EULAR)专项工作组在2010年指南的基础上更新并发布了《2013版欧洲抗风湿病联盟类风湿关节炎治疗指南》。新版指南从四大方面对最新检索信息和数据进行了全面详细的讨论、投票和更新,并对药物类别用语进行了统一。同时,2013版指南 更新了生物制剂的使用理念,对甲氨蝶呤和/或其他合成DMARD 治疗应答不佳的患者,不论是否同时接受激素治疗,建议应开始使用甲氨蝶呤联合生物制剂的方案治疗。推荐的一线生物制剂包括TNF拮抗剂、阿巴西普或托珠单抗。Smolen教授指出:“根据近年积累的大量临床试验和观察数据提示,2013EULAR指南新增以托珠单抗为代表的一线生物制剂,并且不进行倾向性推荐。这不仅改变了以往一线生物制剂选择单一的局面,提高了临床应用的灵活性,也顺应了当今生物制剂使用理念上的新趋势。“新靶点新机制,类风关一线生物制剂的新选择2013版EULAR指南未对生物制剂进行倾向性推荐 ,托珠单抗等生物制剂与TNF拮抗剂均可作为对传统合成DMARD方案应答不佳的类风关患者的首个生物制剂。作为全球首个针对IL-6受体的人源化单克隆抗体,托珠单抗直接作用于类风湿关节炎的致病因子,有效地帮助类风关患者保护关节结构,控制疾病进展。同时,针对托珠单抗的多项三期临床试验的数据也证明,托珠单抗能够一周快速起效、持续增效、持续抑制关节结构破坏、且安全性良好 。目前,托珠单抗已在全球70多个国家和地区上市,惠及数十万名类风关患者。中国《规范》即将出台 类风关治疗迈向规范化在国际类风关诊疗呈现新格局之际,我国首部《类风湿关节炎诊疗规范》也即将出台。由国家卫生计生委医政医管局委托,中国医师协会参照国内外有关类风湿关节炎诊治的规范和指南,结合我国的实际情况,制定《规范》。曾小峰教授表示:“虽然我国风湿病学起步较晚,但发展迅速。尤其近些年来风湿病学的医师队伍飞速壮大,诊疗流程的规范化势在必行。即将发布的《规范》将以国际最新权威指南作为重要参考,并结合我国实际情况,进一步加强类风关诊疗的可操作性。“关于托珠单抗(雅美罗)托珠单抗(雅美罗)与甲氨蝶呤(MTX)或其他改善病情的抗风湿药物(DMARDs)联用,用于治疗对DMARDs治疗应答不足的中到重度活动性类风湿关节炎的成年患者。它是全球首个针对IL-6受体的人源化单克隆抗体,能够1周快速起效,持续增效,持续抑制关节结构破坏,并有良好的安全性。关于罗氏罗氏总部位于瑞士巴塞尔,在制药和诊断领域是世界领先的以研发为基础,以创新为驱动的健康医疗公司。作为全球最大的生物技术公司,罗氏在抗肿瘤、抗病毒、炎症、代谢和中枢神经系统领域拥有切实有效的差异化药品;同时罗氏也是体外诊断和基于组织的肿瘤诊断的市场领导者,以及糖尿病管理领域的先驱者。罗氏倡导的“个体化医疗”方案旨在提供创新的药品和诊断工具,从而切实改善人类的健康水准、生活质量以及患者的生存期。2012年,罗氏全球的员工数量已超过82, 000名,研发项目投资超过80亿瑞士法郎,销售额达455亿瑞士法郎。美国的基因泰克公司(Genentech)是罗氏全资拥有的集团成员之一,此外罗氏也是中外制药株式会社(Chugai)的控股方。
很少有盲法试验对使用缓解疾病的抗风湿性药物常规治疗与生物制剂治疗经甲氨喋呤治疗仍存在活动性疾病的类风湿性关节炎患者的疗效进行比较,而上述病情在类风湿性关节炎治疗中较为常见。James R. O'Dell博士等人对此进行了深入研究,他们发现,对于经甲氨喋呤治疗仍存在活动性疾病的类风湿性关节炎患者的临床获益而言,三种缓解疾病的抗风湿性药物(甲氨喋呤、柳氮磺吡啶、以及羟氯喹)联合治疗或依那西普加甲氨喋呤治疗相比有非劣效性。相关论文发表于国际权威杂志NEJM2013年6月份在线版上。研究人员开展了一项48周、双盲、非劣效性试验,对353例经甲氨喋呤治疗仍存在活动性疾病的类风湿性关节炎患者进行随机分组,分别予以三种缓解疾病的抗风湿性药物(甲氨喋呤、柳氮磺吡啶、以及羟氯喹)联合治疗或依那西普加甲氨喋呤治疗。根据预设阈值第24周时仍无改善的患者则设盲接受其他治疗。试验主要转归为第48周时类风湿关节炎疾病活动性评分(DAS28)改善。结果显示,两组患者在最初24周内均显示出显著性的改善(与基线时比较P=0.001)。第24周时,每组均有27%的患者需要交叉治疗。两组需要改变治疗方案的患者在交叉后均获得改善(P<0.001),转换后应答未见显著性组间差异(P=0.08)。两组48周时自基线时的DAS28 评分变化相似(三药治疗组2.1 VS依那西普加甲氨喋呤治疗2.3, P=0.26);DAS28变化差异的95%置信区间上限为0.41,低于非劣效性边缘0.6(P=0.002)。次要转归无显著性组间差异,包括放射进展、疼痛、健康相关的生活质量、或治疗引起的主要副作用。研究人员由此得出结论,对于经甲氨喋呤治疗仍存在活动性疾病的类风湿性关节炎患者的临床获益而言,三种缓解疾病的抗风湿性药物(甲氨喋呤、柳氮磺吡啶、以及羟氯喹)联合治疗或依那西普加甲氨喋呤治疗相比有非劣效性。相关链接:甲氨蝶呤在类风湿性关节炎治疗中的应用对于轻度以上类风湿性关节炎(RA)的患者,甲氨蝶呤是最常用的处方药之一。它是首选的改变病情抗风湿药(DMARDs),通过减慢这种病的关节损害进程而起作用。乔治敦大学医学中心教授、风湿病学的主席、华盛顿MedStar医疗中心医学系的副主席Arthur Weinstein博士解释说:甲氨蝶呤通过减低引起关节组织炎症的细胞功能而起效。少量的关节组织炎症意味着关节肿痛程度减轻。疲乏和晨僵的程度也减轻。使用简单疗法未改善关节肿痛症状的类风湿性关节炎患者,最可能被给予甲氨蝶呤控制类风湿性关节炎。贝塞斯达美国医药卫生协会消费者药品信息编辑、药学博士、医院管理硕士Barbara Young说:甲氨蝶呤的疗效完全显现可能需要数周至数月的时间。在等待这种药物起效的过程中,患者可能被给予其他的药物,例如皮质类固醇、非甾类抗炎药(NSAIDs),控制病情。治疗目标是在数月以后症状改善越来越多,4~6月后达到一个稳定的水平。但是甲氨蝶呤并不是对每位患者都有效。Weinstein博士说:“尽管预期目标是是无关节肿、痛,晨僵程度很轻,但是少于一半的类风湿性患者能取得这种疗效”。根据发表于BMC医学期刊上的一个研究综述(分析甲氨蝶呤疗效的预测因子):男性患者比女性患者疗效更好,,非吸烟者比吸烟者疗效好,改变病情抗风湿药物中首选甲氨蝶呤治疗的患者比在尝试其他药物治疗后再选择甲氨蝶呤治疗的患者疗效更好。这个研究也发现:早期或轻度RA患者使用甲氨蝶呤的疗效比RA病情持续一段时间后使用的疗效更好。研究者指出:如果医生能确认甲氨蝶呤对哪些患者不可能起效,这些患者就免于使用一种潜在的毒性药物。在3个月的RA治疗后,如果患者的关节炎症和健康状况无明显改善,医生很可能会考虑增加另一种RA药物,特别是生物制剂如依那西普、阿达木单抗、英夫利昔进行治疗。Weinstein说:“RA以这种方式治疗的原因是:早期控制或接近完全控制关节炎症,多年以后关节损害程度会减轻”甲氨蝶呤的副作用如何处理Weinstein说:由于甲氨蝶呤影响口腔和胃部的快速分裂细胞,疼痛的口腔溃疡、恶心及腹泻症状在使用这种RA药物的患者中很常见。如果出现腹泻、口腔溃疡、脱水、出血、气促、咳嗽、任何感染迹象或皮疹,立即向医生咨询。甲氨蝶呤会减低白细胞数量,这会增加感染的风险。也会导致脱发、容易挫伤、发热。一些患者在使用甲氨蝶呤一两天后会出现头疼、疲乏症状,甲氨蝶呤口服使用一周一次。由于甲氨蝶呤会导致自发性流产,使用这种RA药物的女性应该采取措施避免怀孕。如果她们的性伴侣使用甲氨蝶呤,女性也应该避孕。Barbara Young说:“可靠的避孕措施在男性患者停止使用甲氨蝶呤后持续3个月,女性患者持续到月经周期恢复正常。当她们(或她们的性伴侣)正在使用甲氨蝶呤时,如果她们疑似怀孕,则必须立即告知医师。”为了预防出现口腔疼痛、溃疡及恶心,Weinstein建议使用小剂量的叶酸,每日一次。此外,医生将每月进行血液检查,包括生化分析,监测白细胞数量。监测数月后,血液检测的频率减为每2周或4周1次。伴发肾脏疾病的RA患者尤其易受甲氨蝶呤的副作用的影响,因此可能需要不同的药物治疗RA。长期问题:可能的肝损害Weinstein说:甲氨蝶呤引起的肝损害非常少见。但是,轻微的肝脏炎症并不罕见。血液检查能检测出肝脏问题。如果肝脏检测异常,医生可能会减少患者使用这种RA药物的剂量或者暂停使用。随后,医生可能会要求患者以更小的剂量再次开始使用甲氨蝶呤治疗。使用甲氨蝶呤会增加酒精引起肝脏炎症的风险,因此应禁酒。Weinstein说:“过度饮酒联合甲氨蝶呤可能会导致肝损害。”
来自《中华风湿病学杂志》的一项研究表明,单次膝关节腔内注射重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白(rhTN FR:Fc)对脊柱关节炎(SpA和类风湿关节炎(RA)膝关节炎安全有效,且SpA膝关节滑膜厚度的减轻程度要大于RA膝关节。